Manifest é um thriller de mistério sobre um avião que desaparece do radar sem deixar vestígios e reaparece anos depois, como se nada tivesse acontecido. Embora o tempo não tenha passado para os passageiros, cinco anos se passaram para seus entes queridos. A série acompanha os dramas pessoais dessas famílias, bem como o mistério desse evento e seu propósito na vida dessas pessoas.
