Nos últimos 50 anos, milhares de pessoas desapareceram. Quando um cometa muda de rota, vindo em direção a Terra, a extinção do ser humano parece certa. A bola de luz entra na atmosfera, diminui a velocidade e toca o chão, deixando 4400 pessoas.
Todas essas pessoas estavam desaparecidas, algumas a meses, outras a mais de 50 anos, e nenhuma envelheceu nem um dia. Todos os que retornaram ficaram em quarentena, e aos poucos foram reintegradas à sociedade.
A série gira em torno da vida de algumas dessas 4400 pessoas que retornaram e agora tem de retomar a sua vida interrompida. Logo após serem liberados, alguns dos que retornaram começam a experimentar novas e inexplicáveis habilidades. Está nas mãos de Tom Baldwin e Diana Skouris, dois agentes do FBI, descobrir o mistério por trás das 4400 pessoas.
