Situado em Springfield, a cidade média americana, o show enfoca as travessuras e aventuras diárias da família Simpson; Homer, Marge, Bart, Lisa e Maggie, bem como um elenco virtual de milhares. Desde o início, a série tem sido um ícone da cultura pop, atraindo centenas de celebridades para estrelas convidadas. O programa também se tornou conhecido em sua abordagem satírica destemida sobre a política, a mídia e a vida americana em geral.
